Janumet 50 mg , janumet 1000mg + 50mg

+

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso Janumet non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1 e non deve essere utilizzato per il trattamento della chetoacidosi diabetica. L'uso di inibitori DPP-4 è stata associata con un rischio di sviluppare pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati del sintomo caratteristico della pancreatite acuta: persistente, forti dolori addominali. La risoluzione della pancreatite è stata osservata dopo l'interruzione di sitagliptin (con o senza trattamento di supporto), ma sono stati riportati casi molto rari di necrotizzante o emorragica pancreatite e / o la morte. Se si sospetta una pancreatite, Janumet e altri medicinali potenzialmente sospetti deve essere interrotta; se pancreatite acuta è confermata, Janumet non deve essere riavviato. Si deve usare cautela nei pazienti con una storia di pancreatite. L'acidosi lattica è molto rara, ma grave (alto tasso di mortalità in assenza di un tempestivo trattamento), complicanza metabolica che può verificarsi a causa dell'accumulo di metformina. I casi segnalati di acidosi lattica in pazienti trattati con metformina si sono verificati principalmente in pazienti diabetici con insufficienza renale significativa. L'incidenza di acidosi lattica può e deve essere ridotta valutando anche altri fattori di rischio associati quali diabete scarsamente controllato, chetosi, digiuno prolungato, eccessiva assunzione di alcol, insufficienza epatica e qualsiasi condizione associata con ipossia. L'acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidosica, dolore addominale e ipotermia seguita da coma. risultati di laboratorio diagnostici sono diminuiti del pH del sangue, livelli di lattato plasmatico superiori a 5 mmol / L, ed un gap anionico e del rapporto lattato / piruvato aumentato. Se si sospetta acidosi metabolica, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto e il paziente immediatamente ospedalizzato (vedere paragrafo 4.9). Metformina e sitagliptin sono noti per essere sostanzialmente escreta per via renale. Metformina legati acidosi lattica aumenta con il grado di compromissione della funzione renale, di conseguenza, le concentrazioni sieriche di creatinina devono essere verificate con regolarità: - Almeno una volta all'anno in pazienti con funzione renale normale - Almeno due a quattro volte l'anno nei pazienti con livelli sierici di creatinina pari o superiore al limite superiore della norma e nei pazienti anziani. funzionalità renale nei pazienti anziani è frequente e asintomatica. Particolare cautela deve essere esercitata in situazioni in cui la funzionalità renale può diventare compromessa, per esempio quando si inizia una terapia antipertensiva o con diuretici oppure quando si inizia un trattamento con un farmaco anti-infiammatori non steroidei (FANS). I pazienti trattati con Janumet in combinazione con una sulfonilurea o con insulina potrebbero essere a rischio di ipoglicemia. Pertanto, una riduzione della dose della sulfonilurea può essere necessario. Sono stati riportati casi post-marketing di gravi reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con sitagliptin. Queste reazioni includono anafilassi, angioedema e patologie cutanee esfoliative inclusa la sindrome di Stevens-Johnson. L'insorgenza di queste reazioni si è verificata entro i primi tre mesi dopo l'inizio del trattamento con sitagliptin, con alcune segnalazioni avvenute dopo la prima dose. Se si sospetta una reazione di ipersensibilità, Janumet deve essere interrotta, altre cause potenziali dell'evento devono essere valutati, e il trattamento alternativo per il diabete dovrebbe essere istituita (vedere paragrafo 4.8). Come Janumet contiene metformina cloridrato, il trattamento deve essere interrotto 48 ore prima dell'intervento chirurgico con anestesia generale, spinale o epidurale. Il trattamento non deve normalmente essere ripreso prima delle 48 ore successive e solo dopo che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata normale. Somministrazione di agenti di contrasto iodati La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati in esami radiologici può portare a insufficienza renale, che è stata associata con acidosi lattica in pazienti trattati con metformina. Pertanto, il trattamento deve essere interrotto prima, o al momento del test e non prima di 48 ore dopo, e solo dopo che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata normale (vedere paragrafo 4.5). Variazione dello stato clinico di pazienti con diabete di tipo 2 precedentemente controllato Un paziente con diabete di tipo 2 precedentemente controllato con Janumet che sviluppa anomalie di laboratorio o malattia clinica (soprattutto vaghi e mal definiti malattia) deve essere valutata prontamente per la prova di chetoacidosi o acidosi lattica. Si devono valutare elettroliti sierici e chetoni, glicemia e, se indicato, pH del sangue, lattato, piruvato, e livelli di metformina. In caso di qualsiasi forma di acidosi, il trattamento deve essere sospeso immediatamente e le altre appropriate misure correttive. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione La co-somministrazione di dosi multiple di sitagliptin (50 mg due volte al giorno) e metformina (1000 mg due volte al giorno) non ha alterato significativamente la farmacocinetica di sitagliptin o metformina in pazienti con diabete di tipo 2. Non sono stati effettuati studi di interazione farmacocinetica con Janumet; tuttavia, tali studi sono stati condotti con i singoli principi attivi, sitagliptina e metformina. Vi è un aumento del rischio di acidosi lattica nell'intossicazione acuta da alcol (in particolare nel caso di digiuno, malnutrizione o insufficienza epatica) a causa della metformina principio attivo di Janumet (vedere paragrafo 4.4). Il consumo di alcol e medicinali contenenti alcol deve essere evitato (vedere paragrafo 4.3). medicinali cationici che vengono eliminati tramite secrezione tubulare renale (ad esempio cimetidina) possono interagire con la metformina da competizione per i sistemi di trasporto tubulare renale. Uno studio condotto in sette volontari sani ha dimostrato che la cimetidina, somministrata come 400 mg due volte al giorno, ha aumentato l'esposizione sistemica metformina (AUC) del 50% e la C max 81%. Pertanto, un attento monitoraggio del controllo glicemico, un aggiustamento della dose nell'ambito della posologia raccomandata e modifiche nella terapia del diabete dovrebbe essere considerato quando medicinali cationici che vengono eliminati tramite secrezione tubulare renale sono co-somministrati. La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati in esami radiologici può portare a insufficienza renale, con conseguente accumulo di metformina e rischio di acidosi lattica. Pertanto, il trattamento deve essere interrotto prima, o al momento del test e non prima di 48 ore dopo, e solo dopo che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata normale (vedere paragrafo 4.4). Associazioni che richiedono precauzioni per l'uso I glucocorticoidi (somministrati per via sistemica o locale), beta-2-agonisti ed i diuretici possiedono attività iperglicemizzante intrinseca. Il paziente deve essere informato e più frequente monitoraggio della glicemia effettuata, specialmente all'inizio del trattamento con tali medicinali. Se necessario, la dose del farmaco anti-iperglicemici deve essere aggiustata durante la terapia con l'altro farmaco e alla sua interruzione. Gli ACE-inibitori possono diminuire i livelli di glucosio nel sangue. Se necessario, la dose del farmaco anti-iperglicemici deve essere aggiustata durante la terapia con l'altro farmaco e alla sua interruzione. Effetti di altri medicinali su sitagliptin I dati in vitro e clinici descritti di seguito suggeriscono che il rischio di interazioni clinicamente significative a seguito della co-somministrazione di altri medicinali è basso. Studi in vitro hanno indicato che l'enzima primario responsabile per il limitato metabolismo di sitagliptin è il CYP3A4, con un contributo del CYP2C8. Nei pazienti con funzione renale normale, metabolismo, tra cui CYP3A4, gioca solo un piccolo ruolo nella clearance di sitagliptin. Il metabolismo potrebbe avere un ruolo più significativo per l'eliminazione di sitagliptin nel contesto di una grave malattia renale allo stadio terminale o renale (ESRD). Per questo motivo, è possibile che potenti inibitori del CYP3A4 (vale a dire ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, claritromicina) possano alterare la farmacocinetica di sitagliptin in pazienti con grave insufficienza renale o malattia renale all'ultimo stadio. Gli effetti dei potenti inibitori del CYP3A4 in un quadro di insufficienza renale non sono stati valutati in uno studio clinico. Studi in vitro di trasporto hanno mostrato che sitagliptin è un substrato per p-glicoproteina e il trasportatore anionico organico-3 (OAT3). OAT3 il trasporto mediato di sitagliptin è stato inibito in vitro dal probenecid, anche se il rischio di interazioni clinicamente significative è considerato basso. La somministrazione concomitante di inibitori OAT3 non è stata valutata in vivo. Ciclosporina: Uno studio è stato condotto per valutare l'effetto di ciclosporina, un potente inibitore della p-glicoproteina, sulla farmacocinetica di sitagliptin. La co-somministrazione di una singola dose da 100 mg per via orale di sitagliptin e un singolo 600 mg dose orale di ciclosporina ha aumentato la AUC e la Cmax di sitagliptin di circa 29% e 68%, rispettivamente. Queste variazioni della farmacocinetica sitagliptin non sono state considerate clinicamente rilevanti. La clearance renale di sitagliptin non è stata alterata. Pertanto, le interazioni significative Non sono attese con altri inibitori della P-glicoproteina. Effetti di sitagliptin su altri medicinali Digossina. Sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni plasmatiche della digossina. Dopo la somministrazione di 0,25 mg digossina in concomitanza con 100 mg di sitagliptin al giorno per 10 giorni, l'AUC plasmatico della digossina è aumentato in media del 11%, e il plasma C max in media del 18%. Si raccomanda alcun aggiustamento della dose di digossina. Tuttavia, i pazienti a rischio di tossicità da digossina devono essere monitorati per questo quando sitagliptin e digossina vengono somministrati in concomitanza. Dati in vitro suggeriscono che sitagliptin non inibisce e non induce gli isoenzimi del CYP450. Negli studi clinici, sitagliptin non ha alterato significativamente la farmacocinetica di metformina, gliburide, simvastatina, rosiglitazone, warfarin, o contraccettivi orali, fornendo evidenza in vivo di una bassa propensione a causare interazioni con i substrati di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, e trasportatore di cationi organici (OCT). Sitagliptin potrebbe essere un lieve inibitore della p-glicoproteina in vivo. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Non vi sono dati adeguati riguardanti l'uso di sitagliptin in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva ad alte dosi di sitagliptin (vedere paragrafo 5.3). Una quantità limitata di dati suggeriscono l'uso di metformina in donne in gravidanza non è associata ad un aumento del rischio di malformazioni congenite. Gli studi su animali con metformina non indicano effetti dannosi su gravidanza, sviluppo embrionale o fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere anche paragrafo 5.3). Janumet non deve essere usato durante la gravidanza. Se una paziente desidera una gravidanza o se si verifica una gravidanza, il trattamento deve essere interrotto e il paziente passa al trattamento con insulina il più presto possibile. Non ci sono studi su animali sono stati condotti con i principi attivi combinati di questo medicinale. In studi condotti con i singoli principi attivi, sia sitagliptin e metformina sono escreti nel latte di ratti in allattamento. La metformina è escreta nel latte materno in piccole quantità. Non è noto se sitagliptin venga escreto nel latte umano. Janumet non deve quindi essere usato nelle donne che allattano al seno (vedere paragrafo 4.3). i dati sugli animali non indicano un effetto del trattamento con sitagliptin sulla fertilità maschile e femminile. dati umani sono carenti. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Janumet non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Tuttavia, quando si guida o si usano macchinari, si deve tenere conto del fatto che vertigini e sonnolenza sono stati riportati con sitagliptin. Inoltre, i pazienti devono essere messi al corrente del rischio di ipoglicemia quando Janumet è usato in combinazione con una sulfonilurea o con insulina. 4.8 Effetti indesiderati Sintesi del profilo di sicurezza Non sono stati effettuati studi clinici terapeutici con Janumet compresse sebbene la bioequivalenza di Janumet è stata dimostrata con sitagliptin e metformina somministrati in (vedere paragrafo 5.2). Sono state riportate gravi reazioni avverse, tra cui le reazioni di ipersensibilità e pancreatite. L'ipoglicemia è stata riportata in combinazione con sulfonilurea (13,8%) e insulina (10,9%). Sitagliptin e metformina Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate di seguito secondo la terminologia MedDRA per classe sistemica organica e la frequenza assoluta (Tabella 1). Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, & lt; 1/10); non comuni (≥ 1 / 1.000 a & lt; 1/100); rari (≥ 1 / 10.000 di & lt; 1 / 1.000); molto raro (& lt; 1 / 10.000) e non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1. La frequenza di reazioni avverse identificate dagli studi clinici controllati con placebo di sitagliptin e metformina da sola, e post-marketing Frequenza delle reazioni avverse * Le reazioni avverse sono state identificate attraverso la sorveglianza post-marketing. † vedere paragrafo 4.4. ‡ Vedere TECOS sicurezza cardiovascolare di studio qui di seguito. Descrizione di reazioni avverse selezionate Alcune reazioni avverse sono state osservate più frequentemente negli studi di uso combinazione di sitagliptina e metformina con altri medicinali anti-diabetici che in studi di sitagliptin e metformina da sola. Tra questi ipoglicemia (frequenza molto comune con sulfonilurea o insulina), costipazione (comune con sulfonilurea), edema periferico (comune con pioglitazone), e mal di testa e secchezza della bocca (non comune con l'insulina). In studi in monoterapia di sitagliptin 100 mg una volta al giorno da solo rispetto al placebo, le reazioni avverse riportate sono state cefalea, ipoglicemia, costipazione, e vertigini. Tra questi pazienti, gli eventi avversi riportati indipendentemente dalla relazione causale con il farmaco che si verificano in almeno il 5% incluso infezione del tratto respiratorio superiore e nasofaringite. Inoltre, osteoartrite e dolore alle estremità sono stati riportati con frequenza non comune (& gt; 0,5% più alta tra gli utenti sitagliptin rispetto a quella del gruppo di controllo). I sintomi gastrointestinali sono stati riportati molto comunemente negli studi clinici e l'uso post-marketing di metformina. I sintomi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito si verificano più frequentemente all'inizio della terapia e si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi. Ulteriori reazioni avverse associate alla metformina includono sapore metallico (comune); acidosi lattica, disturbi della funzionalità epatica, epatite, orticaria, eritema, prurito e (molto raro). Il trattamento a lungo termine con metformina è stato associato ad una diminuzione dell'assorbimento di vitamina B12 che molto raramente può portare a deficit clinicamente significativa di vitamina B12 (anemia megaloblastica ad esempio). Le categorie di frequenza si basano sulle informazioni disponibili dal Riassunto delle caratteristiche del prodotto di metformina disponibile in Unione Europea. TECOS Cardiovascular Study Sicurezza Il processo valutazione cardiovascolari Outcomes con sitagliptin (TECOS) incluso 7.332 pazienti trattati con sitagliptin, 100 mg al giorno (o 50 mg al giorno se la linea di base eGFR era ≥ 30 e & lt; 50 mL / min / 1,73 m 2), e 7.339 pazienti trattati con placebo nella popolazione intention-to-treat. Entrambi i trattamenti sono stati aggiunti alla terapia tradizionale mira standard regionali per l'HbA1c e fattori di rischio CV. L'incidenza complessiva degli eventi avversi gravi nei pazienti trattati con sitagliptin è stata simile a quella dei pazienti trattati con placebo. Nella popolazione intention-to-treat, tra i pazienti che stavano usando insulina e / o una sulfonilurea al basale, l'incidenza di ipoglicemia grave è stata del 2,7% nei pazienti trattati con sitagliptin e 2,5% nei pazienti trattati con placebo; tra i pazienti che non stavano usando insulina e / o una sulfonilurea al basale, l'incidenza di ipoglicemia grave è stata dell'1,0% nei pazienti trattati con sitagliptin e 0,7% nei pazienti trattati con placebo. L'incidenza di eventi pancreatite aggiudicazione-confermata è stata dello 0,3% nei pazienti trattati con sitagliptin-e 0,2% nei pazienti trattati con placebo. Segnalazione di sospette reazioni avverse Segnalazione sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette costante monitoraggio del rapporto rischi / benefici del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali sospette reazioni avverse attraverso la Yellow Card Scheme a: www. mhra. gov. uk/yellowcard. Durante gli studi clinici controllati in individui sani, sono state somministrate dosi singole fino a 800 mg di sitagliptin. aumenti minimi del QTc, non considerati clinicamente rilevanti, sono stati osservati in uno studio con una dose di 800 mg di sitagliptin. Non vi è esperienza con dosi superiori a 800 mg negli studi clinici. In studi di Fase I a dosi multiple, non ci sono state reazioni avverse cliniche correlate alla dose osservati con sitagliptin con dosi fino a 600 mg al giorno per periodi fino a 10 giorni e 400 mg al giorno per periodi fino a 28 giorni. Un grave sovradosaggio di metformina (o rischi coesistenti di acidosi lattica) può portare ad acidosi lattica, che è un'emergenza medica e deve essere trattata in ospedale. Il metodo più efficace di rimuovere il lattato e la metformina è l'emodialisi. Negli studi clinici, circa il 13,5% della dose è stata rimossa nel corso di una seduta di emodialisi da 3 a 4 ore. l'emodialisi prolungata può essere presa in considerazione, se clinicamente appropriato. Non è noto se sitagliptin è dializzabile tramite dialisi peritoneale. In caso di sovradosaggio, è ragionevole fare uso delle comuni misure di supporto, ad esempio rimuovere il materiale non assorbito dal tratto gastro-intestinale, di monitoraggio clinico (incluso un tracciato ECG), e istituire terapia di supporto, se necessario. 5. Proprietà farmacologiche 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nel diabete, combinazioni di farmaci ipoglicemizzanti orali, codice ATC: A10BD07 Janumet combina due farmaci ipoglicemizzanti con meccanismo d'azione complementare per migliorare il controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2: il fosfato sitagliptin, un inibitore della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4) inibitore, e metformina cloridrato, un membro della classe delle biguanidi. Meccanismo di azione Sitagliptin fosfato è un inibitore oralmente attivo, potente e altamente selettivo della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4) enzimatico per il trattamento del diabete di tipo 2. Gli inibitori DPP-4 sono una classe di agenti che agiscono come stimolatori incretina. Inibendo l'enzima DPP-4, sitagliptin aumenta i livelli di due noti incretine attive, glucagone-simile peptide-1 (GLP-1) e glucosio-dipendente insulinotropico polipeptide (GIP). Le incretine fanno parte di un sistema endogeno coinvolto nella regolamentazione fisiologica dell'omeostasi del glucosio. Quando le concentrazioni di glucosio nel sangue è normale o elevata, GLP-1 e GIP aumentano la sintesi di insulina e il rilascio dalle cellule beta pancreatiche. GLP-1 diminuisce anche la secrezione di glucagone dalle cellule pancreatiche alfa, con conseguente riduzione della produzione epatica di glucosio. Quando i livelli di glucosio nel sangue sono bassi, il rilascio di insulina non è migliorata e la secrezione di glucagone non è soppresso. Sitagliptin è un inibitore potente e altamente selettivo inibitore dell'enzima DPP-4 e non inibisce gli enzimi strettamente correlati DPP-8 o DPP-9 a concentrazioni terapeutiche. Sitagliptin differisce nella struttura chimica e azione farmacologica da analoghi di GLP-1, insulina, sulfoniluree o meglitinidi biguanidi, agonisti proliferazione dei perossisomi-recettore gamma attivato (PPAR), inibitori dell'alfa-glucosidasi, e analoghi Amylin. In uno studio di due giorni in soggetti sani, sitagliptin da solo ha aumentato le concentrazioni attivi GLP-1, mentre la sola metformina aumenta GLP-1 concentrazioni attive e totali in misura simili. La co-somministrazione di sitagliptina e metformina ha avuto un effetto additivo sulla GLP-1 concentrazioni attive. Sitagliptin, ma non la metformina, ha aumentato le concentrazioni GIP attivi. Efficacia e sicurezza clinica Complessivamente, sitagliptin ha migliorato il controllo glicemico quando viene utilizzato come monoterapia o in terapia di associazione. Negli studi clinici, sitagliptin in monoterapia ha migliorato il controllo glicemico con riduzioni significative della emoglobina A1c (HbA1c) e il digiuno e glicemia post-prandiale. Riduzione della glicemia a digiuno (FPG) è stata osservata in tre settimane, il primo punto ora in cui è stata misurata FPG. L'incidenza di ipoglicemia in pazienti trattati con sitagliptin è stata simile al placebo. Il peso corporeo non è aumentato dal basale con la terapia sitagliptin. Sono stati osservati miglioramenti in indicatori surrogati di funzione delle cellule beta, inclusi HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), proinsulina rapporto insulina, e le misure di risposta delle cellule beta al test di tolleranza ai pasti con campionamenti frequenti. Studi di sitagliptin in combinazione con metformina In una di 24 settimane, studio clinico controllato con placebo per valutare l'efficacia e la sicurezza dell'aggiunta di sitagliptin 100 mg una volta al giorno alla metformina in corso, sitagliptin significativi miglioramenti nei parametri glicemici rispetto al placebo. Variazione dal basale del peso corporeo è stato simile nei pazienti trattati con sitagliptin rispetto al placebo. In questo studio c'è stata una simile incidenza di ipoglicemia riportata per i pazienti trattati con sitagliptin o placebo. In una di 24 settimane, controllato con placebo studio fattoriale di terapia iniziale, sitagliptin 50 mg due volte al giorno in combinazione con metformina (500 mg o 1.000 mg due volte al giorno) ha determinato miglioramenti significativi sui parametri glicemici rispetto a ciascuna monoterapia. La riduzione del peso corporeo con la combinazione di sitagliptina e metformina è stata simile a quella osservata con metformina da sola o con placebo; non vi è stato alcun cambiamento rispetto al basale per i pazienti in sitagliptin da solo. L'incidenza di ipoglicemia è risultata simile tra i gruppi di trattamento. Studio di sitagliptin in combinazione con metformina e una sulfonilurea Uno studio di 24 settimane controllato con placebo è stato progettato per valutare l'efficacia e la sicurezza di sitagliptin (100 mg una volta al giorno) aggiunto a glimepiride (da solo o in combinazione con metformina). L'aggiunta di sitagliptin a glimepiride e metformina ha fornito significativi miglioramenti nei parametri glicemici. I pazienti trattati con sitagliptin hanno avuto un modesto aumento del peso corporeo (+1,1 kg) rispetto a quelli trattati con placebo. Studio con sitagliptin in combinazione con metformina e un agonista PPAR Uno studio di 26 settimane controllato con placebo è stato progettato per valutare l'efficacia e la sicurezza di sitagliptin (100 mg una volta al giorno) aggiunto alla combinazione di pioglitazone e metformina. L'aggiunta di sitagliptin a pioglitazone e metformina ha fornito significativi miglioramenti nei parametri glicemici. Variazione dal basale del peso corporeo è stato simile nei pazienti trattati con sitagliptin rispetto al placebo. L'incidenza di ipoglicemia è risultata simile anche in pazienti trattati con sitagliptin o placebo. Studio con sitagliptin in combinazione con metformina e l'insulina Uno studio di 24 settimane controllato con placebo è stato progettato per valutare l'efficacia e la sicurezza di sitagliptin (100 mg una volta al giorno) aggiunto all'insulina (ad un dosaggio stabile per almeno 10 settimane) con o senza metformina (almeno 1500 mg). Nei pazienti che assumono insulina premiscelata, il dosaggio medio giornaliero è stato 70,9 U / die. Nei pazienti che assumono non premiscelata (intermedio / lunga durata d'azione) di insulina, la dose media giornaliera era 44,3 U / die. I dati del 73% dei pazienti che stavano assumendo la metformina sono presentati nella Tabella 2. L'aggiunta di sitagliptin all'insulina ha indotto significativi miglioramenti nei parametri glicemici. Non vi è stato alcun cambiamento significativo rispetto al basale del peso corporeo in entrambi i gruppi. Tabella 2: HbA 1c risultati in studi di terapia combinazione controllati con placebo di sitagliptin e metformina * * Tutti i pazienti trattati (analisi intention-to-treat). † Medie dei minimi quadrati aggiustate per precedente terapia ipoglicemica e valore di base. ‡ p & lt; 0.001 rispetto al placebo o placebo + terapia di associazione. % HbA1c (%) alla settimana 24. ¶ HbA1c (%) alla settimana 26. § Medie dei minimi quadrati aggiustate per uso di insulina alla Visita 1 (premiscelata vs non-premiscelato [intermedia o lunga durata d'azione]), e il valore della linea di base. In uno studio di 52 settimane, confronto su efficacia e sicurezza dell'aggiunta di sitagliptin 100 mg una volta al giorno o glipizide (una sulfonilurea) in pazienti con controllo glicemico inadeguato in monoterapia con metformina, sitagliptin è risultato simile a glipizide nel ridurre HbA1c (-0,7% variazione media dal basale alla settimana 52, al basale HbA1c di circa il 7,5% in entrambi i gruppi). Il dosaggio medio di glipizide utilizzato nel gruppo di confronto è stato di 10 mg al giorno, con circa il 40% dei pazienti che richiedevano un dosaggio di glipizide di ≤ 5 mg / die per tutto lo studio. Tuttavia, più pazienti nel gruppo sitagliptin interrotto a causa della mancanza di efficacia rispetto al gruppo glipizide. I pazienti trattati con sitagliptin hanno mostrato una significativa riduzione media rispetto al basale del peso corporeo (-1,5 kg) rispetto a un aumento di peso significativo in pazienti con glipizide (+1,1 kg). In questo studio, la proinsulina rapporto insulina, un marker di efficienza di sintesi e rilascio di insulina, migliorato con sitagliptin ed è peggiorato con il trattamento con glipizide. L'incidenza di ipoglicemia nel gruppo sitagliptin (4,9%) è risultata significativamente inferiore a quella nel gruppo glipizide (32,0%). Uno studio controllato con placebo di 24 settimane che coinvolge 660 pazienti è stato progettato per valutare l'efficacia di insulina risparmiatori e la sicurezza di sitagliptin (100 mg una volta al giorno) aggiunto all'insulina glargine con o senza metformina (almeno 1500 mg) durante l'intensificazione della terapia insulinica. Tra i pazienti che assumono metformina, al basale HbA1c era 8,70% e la dose di insulina basale era 37 UI / die. I pazienti sono stati istruiti a titolare la loro dose di insulina glargine in base ai valori di glucosio a digiuno polpastrello. Tra i pazienti che assumono metformina, alla settimana 24, l'aumento della dose giornaliera di insulina era 19 UI / die in pazienti trattati con sitagliptin e 24 UI / die nei pazienti trattati con placebo. La riduzione della HbA1c per i pazienti trattati con sitagliptin, metformina e l'insulina è stata -1,35% rispetto al -0,90% per i pazienti trattati con placebo, metformina e l'insulina, una differenza di -0.45% [95% IC: -0.62, - 0,29]. L'incidenza di ipoglicemia è stata del 24,9% per i pazienti trattati con sitagliptin, metformina e l'insulina e il 37,8% per i pazienti trattati con placebo, metformina e l'insulina. La differenza è dovuta principalmente ad una più alta percentuale di pazienti nel gruppo placebo sperimentando 3 o più episodi di ipoglicemia (9,1 vs 19,8%). Non c'era alcuna differenza nell'incidenza di grave ipoglicemia. Meccanismo di azione La metformina è una biguanide con effetti ipoglicemizzanti, che diminuisce sia il glucosio plasmatico basale che post-prandiale. Non stimola la secrezione di insulina e quindi non produce ipoglicemia. Metformina può agire con tre meccanismi: - Riducendo la produzione di glucosio epatico mediante inibizione della gluconeogenesi e glicogenolisi - Nel muscolo, aumentando moderatamente la sensibilità all'insulina, migliorando la captazione periferica di glucosio e l'utilizzo - Ritardando l'assorbimento intestinale del glucosio La metformina stimola la sintesi intracellulare di glicogeno agendo sulla glicogeno sintasi. La metformina aumenta la capacità di trasporto di specifici tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT-1 e GLUT-4). Efficacia e sicurezza clinica Negli esseri umani, indipendentemente dalla sua azione sulla glicemia, la metformina ha effetti favorevoli sul metabolismo dei lipidi. Ciò è stato dimostrato a dosi terapeutiche in controllate, a medio termine o di studi clinici a lungo termine: la metformina riduce i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e trigliceridi. L'(UKPDS) studio prospettico randomizzato ha stabilito il beneficio a lungo termine del controllo intensivo della glicemia nel diabete di tipo 2. L'analisi dei risultati per i pazienti in sovrappeso trattati con metformina dopo fallimento della sola dieta ha dimostrato: - Una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicazione correlata al diabete nel gruppo metformina (29,8 eventi / 1000 pazienti-anno) rispetto alla sola dieta (43,3 eventi / 1.000 anni-paziente), p = 0,0023, e contro la sulfanilurea combinata e gruppi di insulina in monoterapia (40,1 eventi / 1.000 anni-paziente), p = 0,0034 - Una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità correlata al diabete: metformina 7,5 eventi / 1000 pazienti-anno, dieta da sola 12,7 eventi / 1000 pazienti-anno, p = 0.017 - Una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità totale: metformina 13,5 eventi / 1.000 anni-paziente rispetto a dieta da sola 20,6 eventi / 1.000 anni-paziente, (p = 0,011), e contro sulfonilurea e insulina gruppi in monoterapia combinato 18,9 eventi / 1.000 anni-paziente (p = 0,021) - Una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto del miocardio: metformina 11 eventi / 1000 pazienti-anno, dieta da sola 18 eventi / 1000 pazienti-anno (p = 0,01). Il TECOS è stato uno studio randomizzato in 14.671 pazienti nella popolazione intention-to-treat con una HbA1c di ≥ 6,5-8,0% con malattia cardiovascolare stabilito che hanno ricevuto sitagliptin (7332) 100 mg al giorno (o 50 mg al giorno se la linea di base eGFR era ≥ 30 e & lt; 50 mL / min / 1,73 m 2) o placebo (7.339) aggiunto alla terapia tradizionale mira standard regionali per l'HbA1c e fattori di rischio cardiovascolare. I pazienti con eGFR & lt; 30 ml / min / 1,73 m 2 non dovesse essere arruolati nello studio. La popolazione dello studio comprendeva 2.004 pazienti ≥ 75 anni di età e 3.324 pazienti con insufficienza renale (eGFR & lt; 60 mL / min / 1,73 m 2). Nel corso dello studio, la differenza complessiva media stimata (SD) in HbA1c tra i gruppi sitagliptin e placebo era 0,29% (0,01), IC 95% (-0.32, -0.27); p & lt; 0.001. L'endpoint cardiovascolare primario era un composito della prima occorrenza di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per angina instabile. endpoint cardiovascolari secondari comprendevano la prima occorrenza di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, o ictus non fatale; prima occorrenza dei singoli componenti del composito primario; la mortalità per tutte le cause; e ricoveri ospedalieri per insufficienza cardiaca congestizia. Dopo un follow-up mediano di 3 anni, sitagliptin, quando aggiunto alla terapia tradizionale, non ha aumentato il rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori o il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca rispetto a cura di consueto, senza sitagliptin in pazienti con diabete di tipo 2 (tabella 3 ). Tabella 3. Tassi di compositi cardiovascolari Risultati e Principali risultati secondari Sitagliptin 100 mg * Tasso di incidenza per 100 pazienti-anno è calcolato come 100 (il numero totale di pazienti con ≥ 1 evento durante il periodo di esposizione ammissibile per un totale di pazienti-anno di follow-up) ×. † Basato su un modello di Cox stratificato per regione. Per gli endpoint compositi, i p-valori corrispondono ad una prova di non inferiorità volti a dimostrare che il rapporto di rischio è inferiore a 1,3. Per tutti gli altri endpoint, il P-valori corrispondono ad un test di differenze nei tassi di rischio. ‡ L'analisi di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca è stato rettificato per una storia di insufficienza cardiaca al basale. L'Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con Janumet in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il diabete mellito di tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico). 5.2 Proprietà farmacocinetiche Uno studio di bioequivalenza in soggetti sani ha dimostrato che il Janumet (sitagliptin / metformina cloridrato) compresse di associazione sono bioequivalenti a co-somministrazione di fosfato di sitagliptin e metformina cloridrato di singole compresse. I dati seguenti riflettono le proprietà farmacocinetiche dei singoli principi attivi di Janumet. 5.3 Dati preclinici di sicurezza 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Non tutte le confezioni possono essere commercializzate.